您现在的位置是:首页 >国内科研 2019-09-08 09:45:03

可逆性TB基因突变发现可能导致改善疗法

罗格斯大学新泽西医学院(NJMS)的科学家们发现了一种容易引起耐药结核病的遗传因素,这可能为研究人员开发新药以对抗全球结核病流行并治愈这种疾病铺平了道路。这项研究(“ 结核分枝杆菌glpK的相变产生短暂的遗传性药物耐受性 ”),由医学助理教授Hassan Safi博士和NJMS医学系传染病教授兼主任David Alland领导,出现在PNAS中。

结核病是全世界传染病死亡的主要原因。根据疾病预防控制中心的数据,全球四分之一的人口目前感染了结核病,仅在2017年就有至少130万人死于这种疾病。

这项新的研究表明,结核分枝杆菌glpK基因(一种负责重要代谢途径的基因)的可逆突变对大多数用于治疗结核病的一线药物产生可逆的耐受形式。

“结核病(TB)治疗的长度和复杂性,以及结核分枝杆菌产生耐药性的倾向,是全球结核病控制工作的主要障碍。已知结核分枝杆菌具有进入耐药状态的能力,这可以解释许多这些对结核病治疗的障碍。我们已经鉴定了结核分枝杆菌中遗传编码但快速可逆的药物耐受机制,其由glpK基因中7个胞嘧啶(7C)的同聚体区(HT)中的瞬时移码突变引起。在glpK中失活与7C HT相关的移码突变产生小菌落,其在最小抑制浓度下表现出可遗传的多药物增加,并且在药物依赖性杀伤中减少; 然而,研究人员写道,通过在同一个glpK HT区域引入额外的插入或缺失,可以迅速恢复到完全药物敏感的大菌落表型。

“ 结核分枝杆菌glpK的7C HT中的这些可逆移码突变发生在临床分离株中,在结核分枝杆菌感染的小鼠中累积,在药物治疗期间进一步积累,并表现出可逆转录谱,包括诱导dosR和sigH以及抑制kstR调节子,类似于在结核分枝杆菌耐受的其他体外模型中观察到的调节子。这些结果表明,GlpK相变异可能导致药物耐受,治疗失败和人类结核病复发。对相变型结核分枝杆菌有效的药物可加速结核病治疗并提高治愈率。“

“通过发现这些突变体,我们已经明确指出了一种易受遗传影响的耐药性原因,因此,我们现在有了一个独特的机会来开发和测试对抗药物耐受性生物有效的新疗法,这可能会导致更快速和有效的结核病治疗方法,“奥兰德说。

该研究还表明,耐药性生物在结核感染期间积累,并且在结核病治疗中累积得更快。这种形式的药物耐受性可以解释在该疾病中发生的高治疗失败率和复发率,除非它被治疗至少六个月。

这些突变的快速可逆性质产生了一种短暂形式的药物耐受性,在药物治疗压力消失后似乎消失。这种不寻常的行为可能解释了为什么以前没有发现这种药物耐受机制。

尽管数十年来一直在努力遏制传染病的蔓延,但结核病治疗的长度和复杂性仍然是全球控制工作的主要障碍。

例如,大多数结核病病例必须治疗6个月,复发相当常见。事实上,大约20%的药物易感结核病患者如果治疗不到6个月就会复发,即使治疗整整6个月也会复发约5%。

研究人员表示,耐药性在结核菌的遗传密码中是固定的,但任何结核病病例,即使以前被认为是药物敏感的病例,都可以通过glpK基因的可逆突变变成耐药性。

科学家认为,耐药性源于结核病在宿主免疫系统中处于休眠状态的能力。这种生物学变化使疾病能够适应其环境,并最终对传统疗法产生短暂的抵抗力。

Alland和他的团队开始研究这种现象,并且在这样做的过程中,他们发现了一种新的耐药机制,这种机制是由结核分枝杆菌中的基因编码但可快速逆转的突变引起的,可用于开发能够快速有效治愈的药物耐药结核病。

根据这项研究,对相变型结核分枝杆菌有效的药物可加速结核病治疗并提高治愈率。

“由于这项研究,我们现在能够跟踪和操纵基因突变,使其具有与耐药结核病病症相同的特征。以前从未做过,“Alland解释说。“如果我们要打败这种疾病,我们需要找到有效的耐药结核病治疗方法,我们现在需要这样做。

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