您现在的位置是:首页 >国内科研 2019-09-03 11:11:23

当小胶质细胞否认生存信号时阿尔茨海默氏症斑块被预防

众所周知,称为小胶质细胞的大脑免疫细胞与阿尔茨海默病有着复杂的关系 - 而且它变得更加复杂。当小胶质细胞对淀粉样蛋白β斑块(阿尔茨海默氏症的标志物)的累积作出反应时,它们会发作,可能会减缓疾病进展,但它们也可能损害神经元。那么淀粉样蛋白β斑块的形成首先是什么?小胶质细胞也在这里发挥作用吗?是的,根据加州大学欧文分校的科学家的说法。科学家们报道,小胶质细胞有助于阿尔茨海默病早期阶段的斑块形成。

为了得出这一发现,由神经生物学和行为学教授Kim Green博士领导的科学家将小胶质细胞从等式中取出,然后观察发生了什么。使用阿尔茨海默氏症的小鼠模型,科学家们使用一种药物来抑制小胶质细胞存活所必需的细胞信号传导机制。在从小鼠脑中消除小胶质细胞的情况下,可以防止淀粉样蛋白β斑块的形成。

格林及其同事表示,他们的发现有助于制造可预防阿尔茨海默病的药物。“我们并不建议从大脑中去除所有小胶质细胞,”格林澄清道,并指出小胶质细胞在调节其他大脑功能方面的重要性。“有可能设计出有针对性地影响小胶质细胞的疗法。”

Green group小胶质细胞实验的详细结果发表在8月21日的Nature Communications杂志上,标题为“ 使用micrCSF1R抑制剂持续小胶质细胞耗竭损害阿尔茨海默病模型中的实质斑块发展。”CSF1R是指集落刺激因子1受体,小胶质细胞活力所必需的。事实上,CSF1R抑制是目前唯一能够实现持续长期小胶质细胞消除的方法。

“我们设计并合成了一种高选择性的脑渗透性CSF1R抑制剂(PLX5622),可以在病理发展之前和期间进行扩展和特异性小胶质细胞消除,”该文章的作者写道。“我们发现在AD的5xFAD小鼠模型中,小胶质细胞耗尽后斑块不能形成斑块,除了含有存活的小胶质细胞的区域。”

格林及其同事意识到,之前的研究表明大多数阿尔茨海默氏症的风险基因在小胶质细胞中被打开,这表明这些细胞在这种疾病中发挥作用。“然而,我们还没有完全明白小胶质细胞正在做什么,以及它们在最初的阿尔茨海默氏症过程中是否具有重要意义,”他指出。“我们决定通过观察他们缺席会发生什么来研究这个问题。”

除了显示小胶质细胞是阿尔茨海默氏症发展的必要组成部分外,格林小组还证实,当存在斑块时,小胶质细胞将其视为有害并攻击它们。然而,这种攻击还会关闭正常大脑功能所需的神经元中的基因。“这一发现,”格林强调,“强调了这些脑免疫细胞在阿尔茨海默氏症的发展和进展中的关键作用。”格林及其同事还对残留的斑块形成小胶质细胞进行了转录分析。结果?与疾病相关的小胶质细胞谱。

科学家们观察到,在小脑胶质细胞耗尽的大脑区域,皮质血管中的淀粉样蛋白β沉积物让人想起大脑淀粉样血管病变。此外,在海马神经元中,与阿尔茨海默病进展相关的基因的上调被逆转。

“我们设计并创造了一种特异性的CSF1R抑制剂PLX5622,可以持续和特异性地消除小胶质细胞,” Nature Communications文章的作者总结道。“这些结果表明小胶质细胞似乎有助于AD病因的多个方面 - 小胶质细胞似乎对斑块的初始外观和结构至关重要,并且在斑块形成后,促进慢性炎症状态调节神经元基因表达变化以响应Aβ/ AD病理学“。

格林补充说,小胶质细胞耗竭为更好地了解其他脑部疾病提供了一条途径。“这些免疫细胞参与了每一种神经系统疾病甚至脑损伤,”他说。“去除小胶质细胞可以使在这些区域工作的研究人员能够确定细胞的作用,以及靶向小胶质细胞是否可能是一种潜在的治疗方法。

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