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团队展示了看似急性病毒感染如何持续存在

2019-08-13 09:31:59国内科研

由病毒引起的感染,例如呼吸道合胞病毒,RSV,麻疹,副流感病毒和埃博拉,通常被认为是急性的。这些病毒可以迅速引起疾病,并在有限的时间内在宿主中生存。但在某些情况下,感染的影响和病毒本身的存在可能会持续存在。例如,RSV可导致慢性呼吸系统疾病,麻疹可导致脑炎,埃博拉病毒可由被认为治愈的患者传播。

宾夕法尼亚大学的新发现提出了一种可以解释病毒如何徘徊的机制。研究人员发现,病毒感染产品称为有缺陷的病毒基因组,简称DVG,已知其参与引发免疫反应,也可以启动一种分子途径,使受感染的细胞保持活力。该研究使用一种新技术在逐个细胞的基础上检查DVG的存在,以显示富含DVG的细胞具有在免疫系统攻击面前存活的策略。

“该领域长期以来已知的事情之一是DVGs促进组织培养中的持续感染,”宾夕法尼亚大学兽医学院微生物学和免疫学副教授CarolinaB.López说。“但问题是,你如何调和它们也是非常免疫刺激的事实?它们如何在促进持久性的同时帮助清除病毒?我们的工作有助于解释这一明显的悖论。”

López是这项工作的资深作者,与联合主要作者和实验室成员Jie Xu和Yan Sun合作。各位合作者包括Penn Vet的Gordon Ruthel和Daniel Beiting,Penn's Perelman医学院的Yize Li和Susan R. Weiss以及工程和应用科学学院的Arjun Raj。他们的研究发表在Nature Communications上。

多年来,DVG一直是López实验室的主要焦点。当病毒开始快速复制时,这些部分病毒基因组在感染的细胞中产生,导致其自身的缺陷版本包含大的缺失。一旦认为不具有任何生物学功能,DVG越来越被认为是病毒感染的重要组成部分。

2013年,López及其同事报告说,DVG对刺激小鼠呼吸道病毒的免疫反应至关重要; 当DVG从病毒中耗尽时,小鼠有更严重的感染。2015年,他们报道DVG对于刺激对人类病毒RSV 的免疫反应也至关重要,这也首次表明感染患者的人呼吸道样本中DVG的存在与增强的抗病毒免疫反应相关。

在目前的工作中,López的团队使用了一种先进的技术,使他们能够在单细胞水平上区分全长基因??组和DVG的部分基因组。他们研究了用仙台病毒感染的培养细胞,或RSV病毒,RSV是一种经常影响婴儿并可导致慢性呼吸道疾病的病毒,

用红色标记全长基因组和用绿色标记部分DVG,研究人员发现了不同细胞之间的差异。一些细胞几乎没有任何DVG,而另一些细胞富含DVG,只有少量的全长基因组。

“我们在许多不同的细胞系中看到了这种情况,甚至在小鼠的感染肺部也看到了这种情况,”López说。“我们之前没有意识到这些DVG正在发生的事情存在很多异质性。”

为了深入研究DVG如何影响感染过程,研究人员用一种缺乏DVG的仙台病毒或一种富含DVG的病毒感染细胞。感染DVGs高的病毒的细胞存活的时间是感染缺乏DVG的病毒的细胞的两倍多。添加纯化的DVG增加了细胞的存活时间,表明DVG在促进细胞存活中的直接作用。

在RSV的平行实验中结果相似,表明DVG的促存活作用在病毒类型中存在。

接下来,研究人员很想知道哪些分子途径可以使富含DVG的细胞避免细胞凋亡。与具有全长病毒基因组的细胞相比,富含DVG的细胞中高表达基因的分析显示,在富含DVG的细胞中激活了许多促存活基因。值得注意的是,这些基因编码TNF途径的信号传导蛋白,已知可增强免疫和细胞存活,以及已知在抗病毒免疫中起作用的IFN。

最后一组实验阐明了在病毒感染期间富含DVG的细胞子集持续存在的机制。López及其同事发现,通过蛋白质MAVS和TNF受体2发出的信号可以保护受感染细胞免受TNFα引发的细胞凋亡。

“我们在这些感染期间发现TNF的这种双重作用,”López说。“如果TNF与没有MAVS通路的细胞结合但被感染,那么细胞就会被杀死,但是,如果细胞确实有这种通路参与,那么它就会被保护。在抗病毒反应过程中,MAVS会被攻击,并且只有那些有很多DVG的细胞激活了这条通路。这些数据表明,如果他们从事抗病毒反应,我们的细胞就能生存下来,解释了DVG的矛盾功能。似乎为了坚持,病毒正在服用这些宿主途径的优势在于促进细胞的存活,从而消除病毒。“

结果虽然仅限于本报告中的体外研究,但指出了DVG可以使“急性”病毒感染流行的方式。

López希望在这些发现的基础上确保它们能够在体内保持。她也很想了解更多关于TNF的双重作用,这可能有助于解释为什么使用TNF靶向疗法并不总是如预期的那样。

“我想看看我们是否有办法利用这种途径来最小化和避免这些病毒的持续存在,如果我们考虑与这些呼吸道病毒相关的慢性疾病,这是非常重要的,”López说。

此外,她想探讨这种途径的普遍性,以及它是否可能有助于解释埃博拉病毒和寨卡病毒感染引起的病毒持续存在的问题。

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